По сохранившимся преданиям уже в конце X — начале XI в. на Соборном холме был храм в честь святителя Николая. Весь период существования Вяземского удельного княжества 1239-1403 гг. он был соборным. В 1406 г. в храме погребен благоверный князь Симеон Вяземский, злодейски убитый в Торжке вместе со своей супругой благоверной княгиней Иулианией, князем Юрием Смоленским. В соборном храме в 1495 г. молилась невеста великого князя Литовского Александра, дочь великого князя Московского Иоанна III — Елена. По взятии Смоленска в 1514 г. в соборном храме слушал благодарственный молебен великий князь Василий III Иоаннович. В 1565 г. царь Иоанн IV Васильевич оставил в храме синодик с именами казненных при его правлении людей. По распоряжению Бориса Годунова в 1597—1598 г. обветшавший Никольский собор разобран и на его месте поставлен новый, к которому пристроены Сергиевский, Трехсвятский и Рождественский приделы. В 1610 г. соборный храм разорен польскими отрядами под предводительством гетмана Жолкевского. В 1612 г. в соборе зачитано воззвание Сергиевой лавры и направлено ополчение к Москве. По повелению царя Михаила Феодоровича в 1635 г. собор отстроен заново и, в честь заключения под Вязьмой Поляновского мира в день Святой Троицы, переосвящен из Никольского в Троицкий. Царь Алексей Михайлович и Патриарх Никон посещали собор во время пребывания царского семейства в Вязьме в 1654 г. В память об этом знаменательном событии на средства царя Алексея Михайловича и поставлен каменный собор в 1674—1676 г. С 1681 г. по указу царя Феодора Алексеевича при соборном храме учреждена кафедра епископов Вяземских. В XVII—XVIII в. около собора стоял дом митрополита Крутицкого (Сарского и Подонского). В 1765 г. купцами братьями Калашниковыми в собор принесен из Москвы список Иверской иконы Божией Матери, особо почитаемой вязьмичами.

В 1771 г. в России свирепствовала чума, проникнув из Москвы почти во все города России, она чудесным образом не коснулась Вязьмы. Спасение города от смертоносной болезни подвигло жителей города, в память этого события устроить при соборном храме придел во имя Иверской иконы Божией матери. В 1773 г. он был построен на средства купца Авксентия Космича Фатова. С этого времени для Вяземского собора начался новый период расцвета.

Во время Отечественной войны 1812 г. соборный храм сожжен и частично разрушен. Французы устроили в уцелевшей части соляной склад. Когда неприятель был изгнан, соборный храм стоял без Богослужения еще несколько лет.

На средства выделенные Священным Синодом собор был восстановлен в 1813—1815 г. В 1836 г. из кирпича рухнувшей из-за ветхости колокольни поставлена каменная часовня у Смоленского моста, просуществовавшая до 1930-х г. Каменная четырехъярусная колокольня построена в 1850 г. После обследований, проведенных в 1896 г. архитектором Гунстом и инженерами Морозовым и Ястребовым, проведены работы по укреплению фундамента храма. Собору принадлежала каменная Фроловская часовня стоявшая у моста через реку Вязьму. В 1918 г. постановлением Святейшего Патриарха и Священного Синода учреждено Вяземское викариатство. В 1922 г. из собора были изъяты серебряные ризы с икон, утварь, жемчуг с митры епископа Вяземского. В 1922 г. на колокольне оставалось 9 колоколов. Собор закрыт в 1929 г. Вся богатая утварь, дары Российских государей, древние книги и иконы «экспроприированы» новой властью и в основном исчезли бесследно. Богослужение в соборе было возобновлено в конце 1941 г. и с тех пор не прерывалось.

В 1974—1977 и 1982—2000 г. проводились реставрационные работы по фундаментам, на фасадах и в интерьере храма. В Иверском приделе хранится древний резной образ святителя Николая «Никола Можайский», отреставрированный в начале 1990-х годов тверскими мастерами.

В 1993 г., 3 мая собор посетил Патриарх Московский и всея Руси Алексий II. Ежегодно собор посещает митрополит Смоленский и Калининградский Кирилл. Иверский придел собора освящен Его Высокопреосвященством в 1993 г.

Троицкий престол освящен 23 ноября 1997 г. епископом Балтийским Пантелеимоном, бывшим викарием Смоленской епархии. Никольский придел освящен митрополитом Кириллом 2 мая 2000 г.

Юбилейные торжества приуроченные к 2000-летию Рождества Христова прошли в соборе 18 июня 2000 г., в день Святой Троицы. На заседании Священного Синода Русской Православной Церкви, которое состоялось 20 апреля 2005 г. под председательством Святейшего Патриарха Московского и всея Руси Алексия II было принято решение ввести в Смоленской и Калининградской епархии должность викарного епископа с титулом Вяземского.