Летний каменный однопрестольный храм Спаса Всемилостивого в усадьбе Шереметевых построен в 1737 — 1739 гг. на месте обветшавшей деревянной церкви.

Возведенный в стиле барокко, храм является древнейшей постройкой в усадьбе Кусково.

Стоящая рядом колокольня со шпилем выполнена в формах классицизма (1792 г., архитекторы А.Ф. Миронов, Г.Е. Дикушин).

С 1919 г. в усадьбе организован музей, в 1930-х гг. здание храма передано в его ведение.

14 августа 1998 г. чин малого освящения храма совершил епископ Орехово-Зуевский Алексий (Фролов).
Впервые Кусково упоминается в летописях XVI века и уже как владение Шереметевых, чей род был одним из самых знатных в России. О деревянной приходской церкви известно с 1624 года, также здесь были расположены боярский двор и дворы крепостных людей. Приблизительно в это же время, в 1646 году, Фёдор Иванович Шереметев построил в соседнем селе Вешняково большую шатровую Успенскую церковь.

В 1697—1699 годах Борис Петрович Шереметев вместе с Иоанном Пашковским, выполняя дипломатические поручения Петра I, совершил путешествие по Западной Европе. По преданию, Папа Римский подарил ему золотой крест с частицей Древа Животворящего Креста. Эта святыня перешла по завещанию к его сыну, графу Петру Борисовичу Шереметеву.

Петр Борисович, получив в наследство после смерти своего отца усадьбу Кусково, принял решение реконструировать её так, чтобы она могла бы поразить всех роскошью и богатством. Строительство было начато в 1737 году с возведения новой церкви. Главный и единственный престол церкви был освящен в честь Происхождения Честных Древ Животворящего Креста Господня.

Со времени строительства церковь не перестраивалась и дошла до нашего времени в своем первозданном виде. Она считается одним из редких архитектурных памятников Москвы в стиле «аненнского барокко», то есть архитектурного стиля барокко эпохи Анны Иоанновны.

В 1919 году усадьба получила статус Государственного музея. Здание церкви было переоборудовано в музейные подсобные помещения.

Церковь Спаса Всемилостивого была восстановлена и вновь освящена в 1991 году.

В ноябре 2010 года получила статус охраняемого объекта — памятника архитектуры XVIII века.